Resum (amb espòilers)
Al camp mexicà, un carronyer anomenat Manuel troba una punta de llança embolicada en una bandera nazi a les ruïnes d’una antiga església. La punta de llança es revela més tard com la Llança del destí. Manuel es posseeix i viatja als Estats Units.
A Los Angeles, el detectiu ocult John Constantine exorcitza una noia posseïda per un dimoni que intenta irrompre a la Terra, cosa que no hauria de ser possible segons les regles d’una aposta permanent entre Déu i Llucifer per les ànimes de la humanitat. El conductor i aprenent de Constantí Chas Kramer espera al cotxe, ja que Constantí no creu que estigui preparat per exorcitzar dimonis. Constantí es reuneix més tard amb el mig àngel andrògin que és Gabriel. Demanà a Gabriel un reculament de la seva imminent mort per càncer de pulmó causat per un tabaquisme prolongat. Gabriel declina, dient a Constantí que exorcitza dimonis per motius egoistes i que no pot comprar el seu camí al cel.
Després de ser assaltat per un altre dimoni, Constantí va a buscar a Papa Midnite, un reputat metge bruixot que dirigeix un club que serveix de terreny neutral on les races mitges no s’han d’amagar. Constantí és ingressat al club, però el gegant li diu a Chas que marxi, ja que no pot passar la prova d’entrada psíquica. Midnite no creu que la pretensió de Constantí de que els dimonis es creuessin. Constantí se'n va, després d'intercanviar paraules hostils amb Baltasar mig dimoni.
En un altre lloc, una dona anomenada Isabel Dodson se suïcida en un hospital psiquiàtric. La seva germana bessona, la detectiva Angela Dodson, es nega a creure que Isabel, una devota catòlica, es mataria. Veient les imatges de seguretat del suïcidi d’Isabel, Angela la sent dir el nom de Constantí. Àngela troba a Constantí i li demana que ajudi a investigar. Després que siguin atacats per dimonis alats, que Constantí creu que anaven dirigits a Angela, accepta ajudar.
Constantí es transporta breument a l’Infern a través de la possessió d’un familiar i veu a Isabel condemnada a reviure eternament el seu suïcidi. Constantí explica a Àngela que pot veure la veritable naturalesa de les races mitjanes. Es va suïcidar per escapar de les seves visions quan era adolescent i la seva ànima va ser enviada a l’Infern, però els sanitaris van reviure dos minuts després; pel pecat de retirar-se la vida, la seva ànima encara està condemnada a anar a l’Infern un cop mor. Els dos examinen l'habitació d'Isabel a l'hospital i troben una pista que apunta a una profecia de la Bíblia satànica que el fill de Lucifer, Mammon, intentarà reivindicar la Terra com el seu propi regne. Per fer-ho, Mammon requereix una poderosa psíquica i l’assistència de Déu.
Àngela explica a Constantí que Isabel, una clarivident i una anímica, va ser comesa pels seus pares. Àngela tenia el mateix do, però el va suprimir, i ara se sent culpable de no haver corroborat les visions d'Isabel, ja que temia els tractaments que havia de fer Isabel. A la insistència d’Angela, Constantí desperta la seva capacitat psíquica a través d’una experiència propera a la mort. De seguida troba una pista que assenyala a Balthazar com a còmplice de la trama; Constantí interroga a Baltasar, que revela que Mammon té la Llança, tacada de la sang de Crist, l'ajut de Déu. Àngela, ara la psíquica en lloc d’Isabel, és segrestada per una entitat invisible.
Constantí convenç a Midnite que els dimonis estan incomplint les regles de l'aposta. Amb l'ajut de Midnite, Constantine descobreix com va sorgir la Llança i la ubicació d'Angela. Constantí s’arma i va a l’hospital, portant a contracor a Chas. Els dos s'obren camí a través d'un exèrcit de mig dimonis per exorcitzar Angela. Aparentment, Chas és assassinat per l’entitat invisible, que resulta ser Gabriel. Resentint el favoritisme de Déu cap als humans, Gabriel planeja desencadenar l'infern a la Terra per eliminar els que es consideren "indignes" de l'amor de Déu. Gabriel llança a Constantí de la sala i es prepara per utilitzar la Llança per alliberar a Mammon d'Angela.
Fora d’opcions, Constantine es talla els canells. Mentre sagna, Llucifer arriba a recollir personalment la seva ànima. Constantí explica a Lucifer el pla de Mammon per usurpar-lo. Enfrontat per Lucifer, Gabriel amenaça amb «ferir-lo» en honor de Déu; no obstant això, l'atac contra Lucifer es fa curt, revelant tant a Gabriel com a Lucifer que Gabriel ja no té protecció divina. Lucifer procedeix a cremar les ales de Gabriel, fent que Gabriel sigui mortal. Lucifer desterra a Mammon de nou a l'Infern i concedeix a Constantí un desig per gratitud; Constantí demana que Isabel sigui alliberada al cel. Lucifer compleix però s'adona massa tard que no pot portar a Constantí a l'infern com a conseqüència; sacrificant-se desinteressadament a si mateix, es concedeix a Constantí l'entrada al cel. Enfuriat, Lucifer intervé abans que Constantine pugui ser completament curat per les ferides de Constantine i el cura del seu càncer de pulmó traient els tumors dels pulmons, amb l'esperança que finalment es condemnarà de nou. Àngela i Constantí marxen, deixant l’ara humà Gabriel. Un temps després, Constantí, que ara fa un esforç per deixar de fumar, confia la Llança a Angela i en una escena post-crèdit visita la tomba de Chas, on apareix Chas en forma angelical.
